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中华结核与呼吸杂志2千年第23卷第10期
关键词:结核病;化学治疗;药物抗结核药物是 结核病化学治疗（简称化疗） 的基础,而结核病 的化学治疗是 人类控制结核病 的主要手段. 结核病化疗 的出现使结核病 的控制有划时代 的改变,全球结核病疫情由此得以迅速下降. 最早出现 的有效抗结核药物当数链霉素（sm）. 它发现于20世纪40年代,当时单用sm治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状与x线影像得以改善,并可暂获痰菌阴转. 对氨水杨酸（pas）被应用于临床后发现,sm加pas 的治疗效果优于单 一用药,而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］. 发明异烟肼（inh）后,有人单用inh与联用inh+pas或者sm进行对比治疗试验,再 一次证明联合用药 的优势［2］. 于是 [在]此基础上产生著名 的结核病“标准”化疗方案,即sm+inh+pas,疗程18个月～2年,并可根据药源与患者 的耐受性将pas替换为乙胺丁醇（emb）或者氨硫脲（tb1）,俗称“老三化”［3］. 70年代随着利福平（rfp）[在]临床上 的应用以及对吡嗪酰胺（pza） 的重新认识,[在]经过很多 的实验后,短程化疗成为结核病治疗 的最大热点,并取得令人瞩目 的成就［4,5］. 当人类迈入2千年 的今天,抗结核药物 的研究已经获得更进 一步 的发展,其中最引人注目 的主要是 利福霉素与氟喹诺酮这两大类药物,尤以后者更为突出. 【关注焦点:遗精者 如何自我控制】
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[在]结核病 的化疗史上,利福霉素类药物 的研究 一直十分活跃. 随着rfp 的发现,世界各国出现研制本类新衍生物 的浪潮,相继产生数个具有抗结核活性 的利福霉素衍生物,但杀菌效果都不比如rfp,rfp仍是 利福霉素类药物中最经典 的抗结核药物. 【扩展阅读:走进生7个数字：别让体重超标、内脏肥胖】
一.利福霉素类
1.利福布丁（rifabutin,rfb,rbu）:rbu对rfp敏感菌 的最低抑菌浓度(mic)是 低 的（＜0.06μg/ml）,而对rfp耐药菌株 的mic明显增高（0.25～16.0μg/ml）. 此结果显示rfp与rbu存[在]交叉耐药;这么宽 的mic范围,又提示rfp耐药菌株对rbu有不同程度 的敏感性,敏感比例高达31%. [在]mic＜0.5μg/ml 的结核分支杆菌株,或者许可把rbu考虑为中度敏感［6］. rbu 的亲脂性.透过细胞壁与干扰dna生物合成 的能力高于rfp,使之能够集中分布[在]巨噬细胞内而具有较强 的活性.
rbu也有其不足之处. 比如rbu 的早期杀菌作用不比如rfp［7］,可能与其血浆浓度低有关. 有研究结果表明,rbu口服剂量3百mg4h后 的峰值浓度仅为0.49μg/ml,比同剂量rfp 的峰值约低10倍. 究其原因,可能与rbu 的口服生物利用度与血清蛋白结合率均低有关,前者只有12%～20%,后者仅为rfp 的25%.
临床上已将rbu试用于不同类型 的结核病人. 香港胸腔协会 的研究结果表明,[在]治疗同时耐inh.sm与rfp 的结核病患者中,rbu与rfp 的效果几乎相等［8］. 但已有研究表明,rbu对鸟分支杆菌复合群有明显 的作用.
2.苯并恶嗪利福霉素-1648（krm-1648）:苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪,为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之 一. 本品比rfp 的mic强16～32倍. 小鼠实验结核病治疗结果显示:单剂krm-16483mg/kg 的疗效明显优于rfp10mg/kg,与he联用亦比rfp+he疗效佳. krm-1648与其它利福霉素类 的交叉耐药也必然是 一问题,但纲谷良 一［9］认为:由于krm-1648比rfp有更强 的杀菌作用,即使结核分支杆菌对rfp具耐药性,本药也能发挥 一定 的杀菌作用.
最近芝加哥 的 一份动物实验研究结果表明,krm-1648.rbu与rfp这三种相类似 的药物均对耐多药结核病（mdr-tb）无效［10］.
3.利福喷丁(rifapentine,dl473,rpe,rpt):rpt又名环戊基哌嗪利福霉素,于1976年由意大利leptit公司首先报道,我国紧跟其后于1977年就已着手研制,并[在]1984年应用于临床. 该药为rfp 的环戊衍生物,据arioli等［11］报告,其试管中 的抗菌活力比rfp高2～10倍. 本品口服后,胃肠道吸收良好,并迅速分布到全身组织中,以肝脏为最高,其次为肾.脾.肺及心脏,[在]脑组织中也有分布. 人口服后4h即达血浓度高峰. rpt 的蛋白结合率可达98%～99%,因此组织停留时间长,消除半衰期时间亦较rfp延长4～5倍,是 一种高效.长效抗结核药物.
我国使用该药替代rfp对初.复治肺结核进行对比研究,平均每周顿服或者平均每周2次服用rpt5百～6百mg,疗程结束时痰菌阴转率.病变有效率与空洞关闭率与平均每日服用rfp组相比,疗效 一致,未见有严重 的药物毒副反应. 本药不仅有满意 的近期效果,而且有可靠 的远期疗效［12］. 由于rpt可以平均每周只给药1～2次,全疗程总药量减少,便于督导,也易为病家所接受.
二.氟喹诺酮类（fq）
第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强 的抗结核分支杆菌活性,对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用,为临床治疗开拓更为广阔 的前景. 由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低,为1/106～107,与其他抗结核药之间无交叉耐药性,目前这类药物已成为耐药结核病 的主要选用对象.
氟喹诺酮类药物 的主要优点是 胃肠道易吸收,消除半衰期较长,组织穿透性好,分布容积大,毒副作用相对较小,适合于长程给药. 这类化合物抗菌机制独特,通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其dna复制受阻,导致dna降解及细菌死亡. 氟喹诺酮[在]肺组织.呼吸道粘膜组织中有蓄积性,浓度均超过结核分支杆菌 的mic. 感染部位 的组织浓度对血药浓度 的比值较正常组织中高,[在]痰.支气管粘膜.肺等组织 的药浓度/血清浓度为2或者更高,显示对肺结核 的强大治疗作用.
1.氧氟沙星（ofloxacin,oflx）:oflx对结核分支杆菌 的mic约0.5～2μg/ml,最低杀菌浓度（mbc）为1～2μg/ml,[在]下呼吸道 的组织浓度远高于血清浓度. oflx有[在]巨噬细胞内聚积 的趋势,[在]巨噬细胞中具有与细胞外十分相近 的mic,与pza[在]巨噬细胞中产生协同作用. oflx与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用,可能为相加作用［13］.
oflx 的临床应用已有若干报道,尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用,但不论对鼠实验结核或者人结核病治疗均有肯定疗效. 现[在]香港将oflx与其它可供使用 的配伍药 一起,常规用于少数耐多药 的慢性肺结核病人［8］.
我院采用含有oflx 的化疗方案治疗耐多药肺结核,获得痰菌培养2个月阴转率50%.3个月62%以及6个月75% 的可观效果. 厂家推荐 的用于治疗严重呼吸道感染 的剂量为4百mg2次/日. 有人对22例单用oflx3百mg/d或者8百mg/d治疗,持续9个月到1年,所有病人耐受良好,并显示较大 的剂量效果较好［6］. 多次用药后,血清或者各种体液中无临床上明显 的蓄积作用,有利于肺结核 的长程治疗. 人体对oflx 的最大耐受量为8百mg/d,我院选择 的经验剂量为3百mg2次/日.
2.环丙沙星（ciprofloxacin,cplx,cip）:cip对结核分支杆菌 的mic与mbc与oflx相似,具有很好 的抗菌活性,但由于有人认为该药[在]试管内与rfp 一起应用有拮抗作用,所以临床应用 的报道也还不多. cip因胃肠吸收差,生物利用度只有50%～70%,体内抗结核活性弱于oflx. 基于上述因素,oflx被更多地用于耐药结核病.
3.左氟沙星（levofloxacin,dr-3355,s-oflx,lvfx）:1986年开发 的lvfx为oflx 的光学活性l型异构体,抗菌活性要比d型异构体大8～128倍. [在]7h11培养基中,lvfx抗结核分支杆菌 的mic50.mic90均为0.78μg/ml. [在]7h12培养基中对敏感菌及耐药菌 的mic为0.25～1μg/ml（mbc1μg/ml,）,比oflx强1倍. 与oflx 一样,lvfx亦好聚集于巨噬细胞内,其mic为0.5μg/ml（mbc是 2μg/ml）,抗结核分支杆菌 的活性也是 oflx 的2倍. 两者之间之所以产生这样 的差异,可能与它们抗dna旋转酶 的活性不同有关［14］.
lvfx口服吸收迅速,服药后1h血药浓度达3.27μg/ml,达峰时间（1.05±0.17）h. 服用lvfx4h后痰中药物浓度平均4.44μg/ml,高于同期平均血液药物浓度1.89μg/ml,证明本品[在]体内吸收后渗透入支气管-肺屏障 的浓度极高. 而且,该药 的副反应发生率只有2.77%. lvfx良好 的抗菌活性.优良 的药物动力学与较高 的安全性以及与其他抗结核药间 的协同作用［15］,使lvfx正逐步替代oflx而成为mdr-tb 的主要治疗药物.
4.司氟沙星(sparfloxacin,at-4140,spfx)与洛美沙星（lomefloxacin,lmlx）:spfx是 现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高 的品种. spfx 的mic为0.25μg/ml,mbc0.5μg/ml,较oflx与cip强2～4倍,亦优于lvfx. 采用spfx50mg/kg(仅相当于oflx 的1/6)就完全能够控制鼠结核病,临床上为达到最佳治疗结核 的效果,宜采用4百mg/d. 但spfx对脑脊液 的渗透有限,单次口服2百mg后脑脊液中 的药物浓度分别低于0.1或者0.4mg/l.
lmlx对结核分支杆菌亦具有活性,但弱于对其它革兰阴性菌与阳性菌 的活性. 用于抗结核 的剂量为4百mg2次/日,比如治疗超过 一个月 的患者可改为4百mg1次/日. primak等对43例初治肺结核用本药或者rfp联用其它抗结核药进行疗效对比,3个月 的痰菌阴转率不逊于rfp组.
spfx与lmlx与氟罗沙星（fleroxacin） 一样,因光毒性,使其[在]临床上 的应用受到 一定限制.
5.莫西沙星（moxifloxacin,mxfx,bay12-8039）:mxfx因附加 的甲基侧链可增加抗菌活性,属第三代喹诺酮药物. 对结核分支杆菌 的mic为0.25mg/l,虽体外活性大致与spfx与克林沙星（clinafloxacin）相当;体内比如[在]鼠实验结核中,克林沙星无活性,而mxfx 的杀菌力较spfx更高［16］. mxfx对治疗结核具有 一定 的开发潜力.
尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好 的抗结核作用,但无论比如何也不能与rfp相提并论［17］. 由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物 的软骨发育,对儿童与孕妇 的安全性至今尚无定论,原则上暂不考虑用于这二类人群.
三.吡嗪酰胺
pza是 一种传统 的抗结核药物,后来对它 的杀菌作用又有新 的认识. 根据mitchison［18］ 的新推论,虽治疗开始时病灶内大多数细菌存[在]于细胞外,但当其中某些菌引起炎症反应使ph下降,部分细菌生长受抑制,此时pza较inh更具杀菌作用. 所以[在]短程化疗开始 的2个月中加用pza是 必需 的,可以达到很高.几乎无复发 的治愈率. 目前国外正[在]研制新 的吡嗪酸类衍化物［20］.
四.氨基糖苷类
1.阿米卡星（amikacin,amk）:卡那霉素由于它 的毒性不适合于长期抗结核治疗,已逐渐被amk所替代. amk[在]试管中对结核分支杆菌是 一种高效杀菌药,对大多数结核分支杆菌 的mic约为4～8μg/ml. 肌注7.5mg/kg（相当于0.375g/50kg）,1h后平均血 的峰浓度（cmax）为21μg/ml. 美国胸科学会（ats）介绍 的肌注与静脉滴注 的剂量均为15mg/kg［6］,并将amk列入治疗mdr-tb 的主要药物中.
尽管amk 的耳毒性低于卡那霉素,但[在]条件许可 的情况下,应监测该药 的血浓度以确保剂量足够但不过高. 具体做法可考虑平均每月测定 一次高峰血液药物浓度,推荐峰浓度（静脉注射30min后,肌肉注射60min后）为35～45μg/ml,可据此进行剂量调节. 比如果患者年龄[在]60岁或者以上时,需慎用,因为amk对年老患者 的肾脏与第八对听神经 的毒性较大.
2.巴龙霉素（paromomycin）:巴龙霉素是 从链霉菌（streptomycesrimosus） 的培养液中获得 的 一种氨基糖苷类药物,有研究认为它具有抗结核作用［19］. bates［20］则将其作为 一种新 的抗结核药物,并用于mdr-tb.
五.多肽类,结核放线菌素-n（tuberactinomycin-n,tum-n;enviomycin,evm）
结核放线菌素-n 的抗结核作用相当于卡那霉素 的1/2,它 的优点是 对肾脏与听力损害比紫霉素与卡那霉素低. 鉴于此药对耐sm或者km菌株有效,可用于复治方案. 常用剂量为1g/d,肌肉注射,疗程不超过3个月. 上海市肺科医院临床应用 的结果表明,密切观察下肌肉注射结核放线菌素-n1g/d14个月,未观察到明显 的药物副反应.
六.氨硫脲衍生物
较引人注目 的是 2-乙酰喹啉n4吡咯烷氨硫脲,mic为0.6μg/ml,优于tb1. 国内单菊生等报告 的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用,mic范围[在]0.78～12.5μg/ml之间,其中以乙烯基甲基甲酮缩tb1对小鼠实验性结核病 的疗效为著.
七.吩嗪类
这是 一类用于麻风病 的药物,近年来也开始试用于耐药结核病,其中对氯法齐明（氯苯吩嗪,clofazimine,cfm,b663) 的研究最多［21］. cfm是 一种吩嗪染料,通过与分支杆菌 的dna结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长 的效果,对结核分支杆菌与牛分支杆菌 的mic为0.1～0.33μg/ml. 一般起始剂量为2百～3百mg/d,当组织饱与（皮肤染色）时减为1百mg/d. 它 的另外 一个重要作用是 与β干扰素合用,可以恢复由结核分支杆菌25片段引起 的细胞吞噬与杀菌活性 的抑制作用,从而成为吞噬细胞 的激发剂,属于免疫治疗 的 一部分,已经超出单纯化疗 的范畴［22］. cfm可引起严重威胁生命 的腹痛与器官损害,应予以高度重视［23］.
有人报道,[在]11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或者优于cfm（mic90≤1.0μg/ml）,其中以b4157最强（mic90为0.12μg/ml）,但仍[在]进 一步研究之中［21］.
八.β内酰胺酶抗生素与β内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β内酰胺酶,但β内酰胺酶抑制剂比如克拉维酸.舒巴坦[在]单用时并不能抑制结核分支杆菌 的生长,而是 通过抑制β内酰胺,使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏［24］. 当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶 的广谱半合成青霉素联合使用时,能大大增强这类青霉素 的抗结核分支杆菌作用.... 下一页