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摘要 结核病是 世界上主要传染病 的死因,特别是 多重耐药性结核病 的暴发流行与严重危害性,引起人们 的重视. 各国学者对结核杆菌 的耐药特征,耐药 的分子机理及涉及基因等方面 的问题进行广泛研究,并且取得很多重大进展. 本文就这方面进展作 一综述.
目前, 一个突出问题是 多重耐药结核病(multiple-durgresistancetuberculosis,mdrtb)是 指结核菌对2种或者2种以上 的抗结核药产生耐药性. 1990年以来美国疾病控制中心报道12起mdrtb 的暴发流行. 2百例4～16周内死亡,死亡率高达72%～89%. aids病人与hiv携带者更易感染mdrtb,这引起人们对mdrtb 的高度重视. 随着hiv感染 的蔓延,mdrtb已成全球共同面临 的挑战. 近年来,各国学者采用分子生物学技术对结核杆菌耐药机理进行深入研究,定位结核杆菌耐药基因 的位置与基因突变位点,从而促进第 一代快速鉴定耐药突变菌株方法 的建立与新型抗结核药物 的开发. 本文就这方面进展作 一简介. 【关注焦点:医院医生和供货商都患了抗生素“依赖症”】
关键词:结核病耐药性分子机理 【健康导读:防脑卒中需服阿司匹林】
细菌获得耐药性 的方式大致有三种类型,即障碍机制(降低细胞膜 的通透性与外排泵机制),产生降解或者灭活酶类(比如:β-内酰胺酶),药物靶位 的改变(比如:某个关键基因 的突变). 细菌可通过外源性遗传因子比如质粒或者转座子或者染色体自身而获得耐药特性. 结核杆菌与多数细菌相似,也是 通过上述方式获得耐性. 结核杆菌特有细胞壁降低多数药物通透性,结核杆菌产生诸比如β-内酰胺酶 的降解酶类与其他药特修饰酶. 因此,结核杆菌对常见抗生素天然耐药. 但是 ,与其他人类致病菌最显著差别[在]于结核杆菌不存[在]质粒,即无法通过质粒 的介导从其他细菌或者分枝杆苗获得耐药性. 因此,染色体介导 的耐药性是 结核杆菌产生耐药 的主要形式,mdrtb 的研究揭示染色体多个相互独立基因自发突变 的逐步累加是 mdrtb耐药 的分子基础. 【扩展阅读:避孕常识：可导致怀孕的避孕误区！】
1 结核杆菌 的耐药特征
2 结核杆菌 的分子耐药机理
2.1 异烟肼(isoniazid,inh) 异烟肼通过抑制结核杆菌分枝菌酸 的合成,造成细胞壁破损而杀菌. inh 的耐药性与 一个或者多个基因 的多种突变有关. 这些基因包括编码触酶-过氧化物酶 的katg基因,编码enoyl-acp还原酶 的inha基因与编码烷基-氢过氧化物还原酶 的ahpc基因. katg基因与inha基因涉及分枝菌酸 的生物合成. ahpc基因涉及细菌对氧化压力 的反应. 结核杆菌摄取inh后,菌体内触酶-过氧化物酶氧化inh,形成活性中间产物,后者可抑制分枝分菌酸合成酶enoyl-acp还原酶,使分枝菌酸合成减少. zhang等将katg基因克隆导入耐inh 的耻垢分枝杆菌,可恢复药物敏感性. 临床分离 的约50%inh耐药株,katg基因存[在]点突变或者缺失,使触酶-过氧化物酶 的活性丧失,导致无活性 的inh中间产物产生. 约25%inh耐药株与inha基因 的突变相关,多数突变造成inha基因表达增强,从而增强相应酶 的数量,超过药物抑制作用. 最近发现约10%inh耐药株中,katg.inha基因完好,ahpc基因有突变,推测ahpc基因编码 的酶与inh中间产物 的解毒有关. 一般将ahpc突变作为katg基因损伤 的标志. 尽管比如此,依然有10%inh耐药株 的分子机理不清楚.
2.2 利福平(rifampin,rfp) 利福平为 一种广谱抗菌药物,它可与dna依赖 的rna聚合酶 的β亚单位结合,从而抑制mrna 的转录. 几乎所有 的rfp耐药 的细菌,都是 由于编码rna聚合酶β亚单位 的rpob基因某个特定区域 的突变,使之不再与rfp结合而耐药. 结核杆菌也不例外,临床分离 的97%以上 的结核杆菌.麻风杆菌与乌分枝菌rfp耐药株,它们rpob基因均有突变. [在]rfp耐药结核杆菌rpob基因中央附近69bp 的高变区域内,存[在]35种以上不同 的错义突变,其中丝氨酸531→亮氨酸(ser531→leu)与组氨酸526→酷氨酸(his526→tyr) 的两种突变最常见,约占总突变65%以上. 13%rpob基因突变 的rfp高度耐药株仍对利福布丁(rifabutin)敏感,提示可采用利福布丁治疗某些rfp耐药 的结核病.
2.3 链霉素(srreptomycin,sm) 链霉素是 抗结核治疗中常用氨基糖甙类抗生素. sm与结核病16srrna结合,干扰翻译 的准确性,从而抑制蛋白质 的合成. sm耐药性与编码核糖体 的二部分基因突变有关,它们是 编码16srrna 的rrs基因与编码s12蛋白 的rpsl基因. rpsl基因编码蛋白质 的氨基酸取代影响16srrna 的高级结构而携带sm 的耐药性. 16srrna结构 的改变破坏16srrna与sm 的相互作用,导致sm耐药. rpsl基因是 主要突变位点,其中密码子43最常见,密码子88较罕见. . 16srrna分子 的环状结构为次要突变点,即491,513,516,903核苷酸位点上. 临床分离sm耐药株中,rpsl基因与rrs基因 的突变频率分别为50%与20%. 约1/3sm耐药菌株 的耐药机理尚不清楚.
2.4 乙胺丁醇(ethambutol,emb) 乙胺丁醇 的抗菌活性仅局限于分枝杆菌,提示药物靶位是 一种分枝杆菌特有 的结构,进 一步研究证实乙胺丁醇可选择性地抑制分枝杆菌细胞壁 的重要结构成分——阿拉伯半乳聚糖与脂阿拉伯甘露聚糖 的生物合成. 最近鉴定emb区域 的 一簇基因,emb区域基因 的表达增强造成乙胺丁醇 的耐药性. 初步研究显示emb基因编码多种合成细胞壁阿拉伯聚糖必须 的酶类,其中embab基因编码阿拉伯糖基转移酶,embab基因 的突变或者过度表达可导致持续合成阿拉伯聚糖而耐药. 50%emb耐药株 的embab基因发生突变. 突变位点与乙胺丁醇与emb蛋白作用特点正[在]研究中.
2.5 吡嗪酰胺(pyrazinamide,pza) pza作用机制与耐药分子机理尚不清楚. 一般认为pza是 通过[在]菌体内被吡嗪酰胺酶转化为吡嗪酸而发挥作用. 分析结核杆菌与牛分枝杆菌pza耐药株,发现该酶活性显著降低,提示酶活性丧失与耐药密切相关. scorpio等发现编码吡嗪酰胺酶 的pcna基因是 造成结核杆菌pza耐药 的原因. 对pza耐药菌株 的pcna基因突变,吡嗪酰胺酶活性丧失,使pza转化为吡嗪酸减少而导致pza失效.
2.6 氟喹诺酮类(fluoroquinolones,fq) mdrtb 的暴发流行使fq成为最主要 的二线抗结核药物. fq[在]抗结核治疗中 的广泛使用,导致fq耐药菌株数量急剧增加. fq耐药机理极其复杂,与耐药发生有关因素包括(1)dna旋转酶,(2)拓扑异构酶ⅳ,(3)细胞膜蛋白,它通过介导药物 的通透性与外流来调节胞内 的药物浓度.... 下一页