摘要：
本报重庆讯记者龚毅通讯员赵练报道按照《药品管理法》和《药品经营许可证管理办法》的规定，重庆市食品药品监督管理局北碚分局对辖区内139家药品零售企业开展了换发《药品经营许可证》工作。经过4个多月的努力，近日，换证工作已经圆满结束。
据了解，2004年7月，北碚分局召集辖区内所有符合换证条件的零售药店或零售连......
摘要：
随着市场经济的发展和经济全球化步伐的加快，许多社会现象都不约而同地与经济连结在一起，跨行业、跨地域地迅猛发展，成为一些新的社会景观。中医药作为我国独特的文化遗产，近年来已以其独特的方式受到人们的青睐，并且深深地打上了经济烙印，成为传统文化与现代经济相结合的产物，谓之“中医药经济”。
中医药经济现象......
发展我国大规模细胞培养生物反应器装备制造业
借助于细胞培养进行各种产品生咽俏夜锛际醪祷闹匾槌刹糠郑婕耙揭⒒ぁ⑶峁ぁ⑹称贰⑴┮怠⒑q蟆⒒繁5刃幸怠e嘌南赴唤鲋皇俏⑸铮糜谏锛际醪飞亩锵赴⒅参锵赴驮謇嘞赴蠊婺e嘌岩鹆舜蠹抑厥樱月冻隽钊斯奈璧那熬啊6宜孀派锛际醯姆⒄梗谌死嘟窈蠓⑾值囊磺芯哂猩锘钚缘奈镏识伎梢越柚谙赴嘌椒ǖ玫健k强梢允窍赴徊铩⑸镒⒚富蚰郴虮泶锊铩?
显而易见,要进行这些产品 的生产,无不涉及到细胞代谢与大规模培养研究. 为提高生产水平,除获得高生产能力 的细胞株外,生物反应器是 重要 的核心技术,必需提供有利于生物过程研究 的装置技术与高效节能 的生产装置. 但是 [在]生物技术产业化平台中,细胞大规模培养技术等中下游技术是 我国最薄弱 的技术环节之 一,以我国生物医药等领域产业化来说,与先进国家 的差距是 全面 的. 滞后 的 一个重要原因之 一就是 缺乏相配套工艺 的工业化放大技术研究与相应 的装备技术支撑. 例比如以哺乳类细胞培养技术来看,西方国家基因工程抗体 的开发已经进入大规模细胞反应阶段,细胞工程研究规模已经达到1千l以上,基因工程抗体 的生产反应系统最大规模达到2万l以上. 相形之下,我国多数药物开发单位 的细胞反应规模仍停留[在]2-30l规模,1百l 的培养技术还不稳定,长期以来都是 照抄照搬国外 的技术与进口国外设备. 国内只能生产 一些低档装置,仅靠科研成果模仿与基础科学 的跟随. 【关注焦点:
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此外,随着人类社会经济发展,比如果没有基于科技进步 的大力开发,能源与资源将难以支撑人类社会进 一步发展 的目标,人类社会 的发展必须将基于碳氢化合物 的经济转变为基于碳水化合物 的经济. 这种能源结构与资源结构 的转变将直接关系到我国经济 的可持续发展,社会 的稳定.与国家安全. 解决上述问题 的最有效方法就是 发展工业微生物,只有工业微生物才能将来源于太阳能 的可再生资源碳水化合物转变为现代社会所需要 的化工原料与能源. 【健康导读:
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l平均每年有很多 的从摇瓶到不同大小 的实验室生物反应器进行生物技术 的实验室研究或者中试放大 的项目,这些项目有 的已购买设备,但需要维修,有 的则需新添有关装置. 【扩展阅读:
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与其他各行业 的装备制造业 一样,生物反应器为生物技术产业再生产与扩大再生产提供共性技术与关键技术,它 的发展水平也反映国家[在]科学技术.工艺设计.材料.加工制造等方面 的综合配套能力. 装备制造业与商品化 的迫切性可以归纳为比如下几点:
l平均每年有相当数量 的生物技术工程项目投入,需要很多 的用于生产 的生物反应器,传统生物技术 的生物反应器 一般体积较大(几十m3到上百m3),而现代生物技术所需 的反应器装置体积较小,但技术要求高.
l随着不同产品过程优化与放大技术研究 的进展,迫切需要新设计原理 的生物反应器发挥作用. 由此,必需有不断更新技术 的生物反应装置推向市场,或者对现有生物反应器生产装置进行新技术改造,这也是 包括制药.食品.轻工[在]内 的传统产业现代生物技术改造 的主要内容之 一.
l随着生物技术 的发展,需要性能更高 的生物反应器,例比如哺乳类动物细胞大规模培养是 当前高附加值 的糖基化活性蛋白医药产品 的发展趋势,比如何开发适应动物细胞特殊需要 的生物反应器并商品化就成为迫切需要解决 的问题.
l生物反应器产业是 集中各种高技术含量 的机电 一体化产品,不能简单 的认为是 一种机械加工与仪表 的结合. 随着计算机软硬件技术进展.以及传感技术.化学工程 的流型研究技术及其他元器件等技术进步,最后通过生物反应器技术设计实现更新换代,才能形成对生物技术产业化 的贡献.
由此可见,建设 一个有多种技术支撑 的,与生物技术产业化研究密切关联 的商品化生物反应器生产,形成生物技术产业 的支撑体系与产业链己经是 我国发展生物技术产业必不可少 的重要措施.
2.生物反应器产业 的产品特点
(1)产值不大作用大
生物反应器产业本身很难有平均每年达数十亿元 的产值,但其[在]生物技术产业链中却起着再生产与扩大再生产 的作用,达上百亿元以上. 有时 一个新 的生物反应器技术 的应用与推广,就可能促进某 一生物技术产品 的产业化形成,提高生产能力,或者降低生产成本,可节约能耗达数十亿元之巨.
(2)产品多样性
目前用于生产 的细胞与生物材料有微生物.动植物细胞.藻类.各种酶类等. 不同细胞或者酶有不同特点,因而有不同生物反应器设计要求.
生物反应器种类有气升式反应器与机械搅拌反应器;常规反应器与光生物反应器;好氧与厌氧反应器;液体深层培养反应器与固体发酵反应器;根据不同机械结构划分 的反应器;不同控制原理划分 的反应器等. 此外,生物反应 的规模也可由几十毫升到上百m3不等.
由此可见,很难规定几个通用产品进行大批量生产,大多数用户根据自己 的研究或者生产特点,提出不同 的定货要求,反应器研制厂家必需有足够 的技术力量与经验进行非定型化设计,以满足用户要求.
(3)生物过程优化与放大技术
具有先进 的生物过程优化与放大能力是 生物反应器设计 的核心技术. 由于[在]生物反应器中所发生 的反应是 [在]分子水平 的遗传特性.细胞水平 的代谢调节与反应器工程水平 的混与传递等多尺度(水平)上发生 的. 因此,比如何利用生物反应器中 的多参数检测技术与[在]线计算机控制与数据处理技术,把细胞[在]反应器中各种表型数据与代谢调控有关 的基因结构研究关联起来,是 反应器过程优化与放大 的重要内容,也是 当前国内外竞相发展 的具有原创性 的知识产权技术,对促进生物技术产业化发展具有重要意义. 由此可见,提供包含以上功能并具有自主知识产权 的商品化生物反应器应是 我国生物反应器产业 的重点之 一.
(4)生物技术发展要求性能更高 的生物反应器
为适应各种生物技术 的实验室成果向产业化转化 的需要,对生物反应器 的性能要求愈来愈高,目前主要表现为:
l用于基因工程高密度高表达,符合gmp标准 的生物反应器以及 一些新技术 的应用等. 其中关于供氧问题,快速升温.sip自动灭菌.cip自动清洗.机械密封.排气处理.取样处理等问题以及培养液成份 的流动注射分析(fia)分析等都需很好解决.
l哺乳类动物细胞大规模培养是 当前生产高附加值 的糖基化活性蛋白医药产品 的重要发展趋势. 根据动物细胞无细胞壁,对剪切极端敏感,[在]细胞生长控制上,要防止细胞分化与细胞凋亡,有时还要考虑对产品糖基化质量 的要求. 所以反应器要具备低剪切效应,混合性能好等特点,要提供细胞形态[在]线观察与活细胞数量 的传感技术,严格控制反应器 的操作条件以及有关防污染 的灌注系统.取样系统等都需要研究解决.
l用于细胞过程生理特性与过程传递特性研究 的生物反应器研制,其中主要解决用于过程分析 的各种传感器选型研制与数据处理软件包 的研制. 特别是 近年来随着微生物基因组测序与系统生物学研究工作 的深入展开,发酵过程检测与控测已经从基于参数传感技术 的反馈控制发展为以信息处理为基础 的生物过程检测与分析. 各种谱分析与生物反应器实验数据关联起来,提供各种表型数据具有重要意义. 因而对反应器设计提出新 的要求.
l随着生物技术[在]各领域 的推广应用,用于海洋藻类.微生物肥料.微生态饲料.环境污染处理等大规模细胞培养需要高强度低造价 的生物反应器. 特别是 近年来利用生物质生产燃料乙醇等能源物质 的战略部署,需要应用大型高效节能生物反应器降低生产成本.
(5)产品型号更新换代与部件技术研究
生物反应器是 多专业技术发展 的综合体,由于反应器零部件技术 的进步,必须及时更新产品设计,为用户提供性能更好且价格合理 的反应器产品. 这些零部件技术包括计算机软硬件技术.各种传感技术.反应器流型设计,新机械结构与材料等等. 此外,随着信息处理技术 的发展,比如何实现大批量数据处理.贮存与通信,把生物信息学与过程信息结合起来实现复杂生物系统 的分析与控制,也以软件包 的形式逐渐从实验室研究走向商品化.
(6)产品生产 的标准化.规范化
作为商品化装置 的市场化,建立生物反应器生产标准,实施is09百1管理是 发展生物反应器产业 的重要内容,只有这样才能提供合符用户要求及质量稳定 的产品. 主要内容有:
l产品装置成套加工 的工艺技术路线 的确定与质量控制研究. [在]生物反应器制造过程中,比如材料.焊接.表面处理.零部件机加工.外购件.易耗品….直到安装流程工艺.器材仓库管理…等都要严格实施质量检验;
l原材料.半成品.成品标准等 的确立与实施. 比如有关传感器及 一些比如空气过滤器.阀件.质量流量计等关键部件 的测试标准 的建立与研究,整机性能测试标准 的建立与研究;
l产品质量过程控制程序 的确立与实施等;整机性能测试标准 的建立与研究.
(6)高品质 的售后技术支持
由于生物反应器中 的反应是 [在]基因.细胞与反应器工程水平上多尺度发生 的,因而真正利用生物反应器实现过程优化是 有难度 的,从理论到实践 的提高,并进 一步[在]生物技术产品生产中发挥作用,需要有 一个过程,应该把售前宣传与售后服务等与整体应用技术提高结合起来才能取得好 的效果.
3.我国发展生物反应器产业 的现状与今后发展
3.1现状
我国生物反应器 的研究 一直受到国家有关部门 的重视,[在]国家攻关“七五”.“八五”期间先后立题,并集中国内有关单位攻关,解决[在]生物反应器研制中 的几个关键技术问题,并形成早期产品. 但由于计划经济时代国家攻关计划与产品开发脱节,再由于当时国内配套基础差,以及各种体制与观念上 的问题,严重影响产品质量,故长期来未能[在]我国形成规模化 的产业. 我国商品化生物反应器 的市场相当大 的 一部分被几家国外公司占领. 主要有德国b.braun.美国nbs.瑞士bioengineering.日本丸菱以及韩国等,占据我国市场 的70%左右以上.
近年来,国内有关生物反应器产业发展较快,有关产品生产 的公司企业已达十多家,[在]这些公司 的努力下, 一改过去基本由国外产品统治国内市场 的局面,特别[在]低端产品上已基本由国内控制. 但是 这些公司大都主要从事中低档产品生产,企业技术力量以仿制为主,着重于以降低生产成本为目标 的零部件替换研究,虽然产品 的标准有所下降,但也能满足 一般用户 的需要,特别对生物技术产业刚起步 的或者优化放大要求不高 的企祷蚪萄уノ唬图鄣牟芳嚎梢允视λ堑囊蟆5嵌砸恍┬阅芤蟾叩纳唐坊锓从ζ鳎鏢ip自动灭菌与cip清洗 的全自动生物反应器.生物反应器 的自动取样与分析系统等, 一些重要器件比如耐高温灭菌 的隔膜阀 的抗疲劳.抗澎胀性以及器件加工工艺与标准都有差距,特别是 一些符合gmp要求 的高端生物技术产品所需 的装备或者成套设备主要还是 由国外公司提供. 由于这些国内公司缺乏生物过程技术 的研究力量以及工艺.工程.装备 一体化 的研究体系,因而不能随着生物技术发展有同步生物反应器 的开发能力,例比如对于大规模动物细胞生物反应器,至今国内还没有符合要求 的定型产品推出. 此外,对与生物技术深度结合 的高度自动化 的实验室装置缺乏试制能力,因而只能是 简单 的外型仿制与跟踪,缺乏创新 的自主知识产权产品.
由此可见,面临着生物技术 的深入发展,比如何解决提高生产能力为目标 的行业技术改造,以及加入wto后与国外高档产品 的市场竞争,我们必须大力开发具有自主知识产权 的性能优越 的反应器技术并商品化,以适应推动生物技术产业化 的进 一步发展需要.
3.2国内生物反应器设计与制造发展趋势
3.2.1以代谢流分析为核心 的生物反应器
长期来发酵过程优化与放大所依据 的基本思想与方法是 采用经典动力学为基础 的最佳工艺控制点为依据 的静态操作方法,实质上这只是 化学工程宏观动力学概念[在]发酵工程上 的延伸. 例比如,用氨水调节ph时,关心 的是 最佳ph值,却不注意氨水加量 的动态变化及其与其他参数 的关系. [在]溶解氧浓度(do)测量与控制时,关心 的是 最佳do值或者临界值,不注意细胞代谢时 的耗氧率. 显而易见,用[在]以活细胞代谢为主体 的发酵过程就有很大 的局限性,应该重视细胞代谢流 的存[在].
作者[在]研究生物反应器中 的细胞过烫氐愫螅岢隽讼赴痰亩喑叨任侍庋芯縖],认为活细胞为主体 的细胞大规模培养 的生物反应过程,可以分为基因分子尺度.细胞尺度与生物反应器尺度 的网络结构,是 不同尺度 的网络状态 的输入输出关系,存[在]着信息流.物质流与能量流. 发酵过程优化不能只是 从单 一尺度(基因.细胞.生物反应器)上去解决,要注意他们之间 的关系与瓶颈问题,其中跨尺度观察与控制是 微生物过程优化 的关键,由此形成 一套基于参数相关 的发酵过程多水平问题研究 的优化技术与发酵过程多参数调整 的放大技术.
随着过程传感技术与计算机技术 的发展,国家生化工程技术研究中心(上海)设计 一种用于生物过程多尺度研究 的新概念发酵装置(已由上海国强生化工程装备有限公司组织生产,定型为fus-50l(a))[],该装置以生物反应器中物料流检测 的观点,具有十四个以上[在]线参数检测或者控制,并集中力量开发 一个适应多种反应器特点,融合多种过程理论与控制理论,便于发酵过程工艺分析与优化操作 的软件包. [在]鸟苷发酵过程中,从反应器测量参数上发现细胞代谢流迁移,由此实现过程优化[]. 该产品先后成功地[在]青霉素.红霉素.饲料金霉素.链霉素.黄霉素.泰乐霉素.棒酸.鸟苷.肌苷.基因工程白蛋白.基因工程疟疾疫苗.基因工程植酸酶.胰岛素原(pip).基因工程必特螺旋霉素等多种产品上发酵优化应用取得大幅提高发酵单位能力,其优化结果 一般可由几十升发酵罐直接放大到上百立方 的工业生产发酵罐.
3.2.2动物细胞大规模培养生物反应器研制
由于细菌等原核细胞表达系统[在]转录及修饰方面 的缺陷,很多重要价值 的蛋白质,特别是 基因工程药物.疫苗.抗体等糖基化 的需要,使哺乳类动物细胞表达系统成 一个更合适 的工具,因此,哺乳类动物细胞表达系统引起大家重视. 以哺乳动物大规模培养技术为基础 的生物制药产业[在]美国等西方国家得到迅速发展,数十种产品已进入市场,取得巨大 的经济与社会效益.
国外用于生产 的动物细胞生物反应器已趋于大型化(最大到吨级规模)....
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